L’Immunothérapie… En Pratique Algérienne

Hadya LAGGOUN

Après une longue traversée du désert, l’immunothérapie s’impose comme l’arme du moment en pathologie tumorale. Néanmoins, elle a bel et bien confirmé sa place dans l’arsenal anti-inflammatoire et antiallergique depuis les années 2000. L’objectif de cet article est de proposer une synthèse sur les différents terrains d’action de l’immunothérapie en Algérie, hormis celui de l’oncologie. Il discutera principalement de ses indications et de ses modalités pratiques d’utilisation ainsi que du rationnel.

 

Dans les Rhumatismes Inflammatoires Chroniques

La polyarthrite rhumatoïde (PR) et la spondylarthrite ankylosante sont, avec le rhumatisme psoriasique, les rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC) les plus fréquents. Une étude réalisée en 2010 à Barika (Batna) a retrouvé une prévalence de la PR de 0,13% et a été estimée à 0,15% pour la population générale en Algérie [1].

La compréhension de la pathogénie de ces maladies et les avancées dans la biologie moléculaire ont permis l’essor d’agents biologiques capables d’exercer une immunothérapie sélective et efficace. Ces biothérapies font aujourd’hui partie de l’arsenal thérapeutique des RIC. Elles sont utilisées en pratique quotidienne en Algérie depuis l’an 2000, dans l’objectif de contrôler les symptômes et l’inflammation, de freiner les dommages structuraux et d’améliorer la qualité de vie des patients. La mise en route de ces agents biologiques se fait en milieu spécialisé hospitalier dès lors que leurs indications sont posées par le médecin spécialiste. L’initiation de tous ces produits nécessite un bilan pré-thérapeutique puis fait l’objet d’une surveillance rigoureuse. Une bonne connaissance du mécanisme d’action de ces agents, de leurs indications et de leurs risques potentiels est indispensable afin de les utiliser à bon escient.

Le premier agent utilisé fut le rituximab (Mabthera®) (RTX). Il s’agit d’un anticorps monoclonal chimérique ciblant spécifiquement l’antigène transmembranaire CD20 des lymphocytes B et entrainant une destruction de ces derniers par trois mécanismes principaux : l’apoptose, la cytotoxicité dépendante du complément et la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps [2]. L’AMM du rituximab a été d’abord obtenue pour le traitement des lymphomes de phénotype B. Par la suite, et en réponse à des essais en ouvert ayant montré de bons résultats dans la PR, plusieurs essais randomisés ont été effectués confirmant cette efficacité (Edwards et al. Emery et al. Cohen et al.) [3-5]. C’est alors que son indication s’étendit à la PR, notamment chez les patients adultes atteints de PR active, sévère et qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un anti-TNF (inhibiteur du facteur de nécrose tumorale).

Parmi 249 patients atteints de PR et inclus dans une enquête transversale regroupant 11 centres du nord d’Algérie pour la période s’étendant de décembre 2010 à Avril 2011, 4% étaient traités par le RTX[6].

Le schéma thérapeutique classique comprend deux perfusions lentes de 1g à 2 semaines d’intervalle qui peuvent être éventuellement renouvelées en cas de rechute à distance de 6 mois/1 an en moyenne du traitement initial. Il est proposé si possible en association au méthotrexate (MTX). Une prémédication par l’administration de 100 mg de méthylprednisolone, associée le plus souvent à un antipyrétique et un antihistaminique avant chaque perfusion, est systématique afin de réduire l’incidence et la sévérité des réactions allergiques au moment des perfusions. En effet, les évènements indésirables les plus fréquemment observés après un traitement par le RTX sont les réactions aux perfusions, surtout lors de la première, et les infections. Des infections graves ont été observées après retraitement à type d’arthrite septique, d’érysipèle étendu de la jambe, de kérato-conjonctivite avec ulcère de la cornée, de pyélonéphrite et de réactivation d’une hépatite B déclarée guérie [7].

Autres agents biologiques utilisés actuellement dans le traitement des RIC sont les inhibiteurs du TNFa. Dès leur mise sur le marché, bien qu’offrant une stratégie ciblée efficace qui contraste avec les agents immunosuppresseurs non spécifiques préalablement disponibles, les traitements anti-TNFa ont requis une attention particulière du fait de leur coût et de leurs considérables effets indésirables. De plus, ces risques doivent être interprétés dans le contexte des avantages potentiels et des effets indésirables associés aux traitements conventionnels (par exemple les glucocorticoïdes, le MTX, le cyclophosphamide, l’azathioprine), qui sont également importants. Ainsi, la décision d’utiliser un agent anti-TNFa doit être individuelle, basée sur le profil et les caractéristiques cliniques spécifiques d’un patient donné.

Ces agents peuvent être schématiquement répartis en deux groupes : les anticorps monoclonaux anti-TNFa et les récepteurs solubles de la cytokine [8].

Les anticorps monoclonaux agissent en se liant d’une part à la forme soluble du TNFa, inhibant ainsi sa liaison à ses récepteurs et ses activités pro-inflammatoires ; et d’autre part à la forme transmembranaire du TNFa, entraînant une lyse de la cellule activée. Deux molécules sont disponibles en Algérie : l’infliximab (Remicade®) et l’adalimumab (Humira®).

L’infliximab, qui est un anticorps monoclonal chimérique IgG1, s’administre par voie intraveineuse à des doses usuelles de 3 à 5 mg/kg. Les perfusions sont répétées à la 2ème semaine après l’initiation du traitement puis à la 6ème semaine et ensuite toutes les 6 à 8 semaines. Il faut souligner l’existence d’une immunogénicité possible après administration de cet agent, induisant une production d’anticorps anti-infliximab responsables soit de réactions au produit, soit d’une perte d’efficacité progressive.

L’adalimumab est en revanche un anticorps monoclonal totalement humain supposé réduire ce risque de formation d’anticorps anti-médicament. Il s’administre par voie sous-cutanée de façon bimensuelle sous forme d’une injection de 40 mg tous les 14 jours.

Les récepteurs solubles du TNFa reproduisent le mécanisme physiologique de régulation du TNFa en se fixant au TNFa libre, empêchant ainsi sa liaison avec ses récepteurs membranaires (p55 et p75). Ils sont représentés par l’étanercept (Enbrel®), une protéine de fusion comportant d’une part un fragment Fc d’une IgG humaine et d’autre part deux molécules du récepteur soluble p75 du TNFa. Il s’administre en sous-cutané de façon hebdomadaire à la dose de 50 mg.

Pour tous ces produits, des essais randomisés en double aveugle et contrôlés par placebo ont été réalisés permettant d’établir et de vérifier leur efficacité clinique ainsi que leur tolérance [9].

Les inhibiteurs du TNFa sont indiqués devant une PR certaine, active ou évolutive sur le plan structural, en échec du MTX pris pendant au moins 3 mois à la dose optimale tolérée, et ne présentant pas de contreindications (infections actives, néoplasie, insuffisance cardiaque classe III et IV (NYHA), maladie démyélinisante, grossesse ou allaitement). Ils sont administrés en association au MTX ou en monothérapie. Dans le cas d’atteinte structurale précoce et sévère, ces traitements pourront être débutés chez des patients atteints de PR vierges de traitements de fond. Concernant la spondylarthrite ankylosante et le rhumatisme psoriasique, ces traitements sont indiqués en cas d’activité de la maladie et après échec des traitements conventionnels.

Les effets indésirables rencontrés avec les anti-TNFa sont d’importance variable. Une vigilance particulière sur les complications infectieuses est recommandée, le TNFa jouant un rôle important dans la défense contre les agents infectieux. En pratique quotidienne, nos médecins doivent être attentifs à la survenue éventuelle d’infections graves, y compris de tuberculose ; ce point étant très important à considérer en Algérie, en raison de l’endémicité de la tuberculose dans notre pays. Ce risque tuberculeux est plus grand avec l’infliximab et l’adalimumab qu’avec l’étanercept [10]. La mesure la plus efficace pour le diminuer est le dépistage correct d’une tuberculeuse latente et, en cas de découverte, l’instauration d’une chimioprophylaxie antituberculeuse ; et ce avant la mise en route d’un traitement anti-TNFa. Par ailleurs, tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une infection. Un arrêt du traitement peut s’imposer, dans certains cas, jusqu’au contrôle de l’infection.

Une autre fonction du TNFa étant la surveillance antitumorale, on pouvait craindre l’apparition de tumeurs et de syndromes lymphoprolifératifs. À ce jour, les preuves sont mitigées en ce qui concerne le risque de lymphomes, de leucémies et de tumeurs malignes solides, ainsi que le risque global de malignité lié à l’utilisation d’inhibiteurs du TNF. La majorité des études observationnelles n’ont pas confirmé d’augmentation de ce risque, bien qu’on y ait émis plusieurs avertissements suite aux obstacles à l’établissement de l’ampleur réelle de celui-ci [11].

Le dernier agent biologique, et non pas des moindres, a montré une efficacité dans la PR comparable à celle des anti-TNF, qu’elle soit clinique, biologique ou sur la progression radiographique. Cette efficacité a été évaluée au cours de plusieurs études multicentriques randomisées en double aveugle (Ambition, Option, Lithe, Toward et Radiate) [12-13]. Il s’agit du tocilizumab (Actemra®), un anticorps monoclonal humanisé antirécepteur de l’IL-6. La posologie recommandée est de 8 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse une fois chaque mois. Les PR éligibles à ce traitement sont identiques à celles dont le rituximab est une indication. Ce médicament peut provoquer une dyslipidémie, mais il est généralement bien toléré [14].

L’établissement d’un programme national pour la prise en charge des RIC est envisagé. Ces armes puissantes, représentées par les biothérapies, offrent aujourd’hui des bénéfices qui viennent s’ajouter à ceux qu’on vise à obtenir par la prise en charge moderne et précoce des maladies rhumatismales chroniques. Elles participent grandement à l’amélioration générale du pronostic de ces maladies puisque certaines données permettent d’ores et déjà de confirmer que le pronostic tant fonctionnel que vital s’améliore depuis leur introduction.

 

Dans les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI)

Disponibles en Algérie depuis 2004, les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFa) représentés essentiellement par l’infliximab et l’adalimumab, sont utilisés dans le traitement des patients atteints de la maladie de Crohn (MC) modérément à sévèrement active. Cette utilisation repose sur le fait que le TNFa exerce plusieurs activités biologiques pouvant être directement liées à la pathogenèse des maladies intestinales inflammatoires et à la dysrégulation du système immunitaire chez les patients atteints de MICI.

Ces molécules décrites précédemment, sont en fait un traitement de seconde ligne de la maladie, puisqu’ils sont indiqués dans des situations particulières telles que les formes réfractaires aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs et les formes fistulisantes. Un traitement anti-TNF sur le long terme a été associé à un risque moins élevé de recours à la chirurgie dans la MC, alors que l’azathioprine n’abaissait que modestement ce risque [15]. Quant à l’impact de l’utilisation préopératoire de ces agents biologiques sur les résultats chirurgicaux, il reste controversé : non augmentation du taux de complications postopératoires pour certaines études contre davantage de complications pour d’autres [16]. Il a également été démontré que des taux sériques plus élevés d’agents biologiques avant l’intervention étaient corrélés à de plus mauvais résultats chirurgicaux [17]. Ainsi, dans la mesure du possible, la chirurgie devrait être différée jusqu’à ce que ces niveaux sériques aient diminué. Dans les situations où la chirurgie ne peut être retardée, la réalisation de stomies de dérivation permet d’éviter les complications anastomotiques.

L’efficacité dans l’induction et le maintien de la rémission de la MC a justifié les essais cliniques sur l’infliximab (et d’autres anti-TNF) chez des patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH), un trouble dans lequel le TNF pourrait également jouer un rôle important [18]. Cependant, contrairement à la maladie de Crohn, la colectomie permet de guérir la RCH. On ne sait pas si l’infliximab peut empêcher ce résultat, en particulier chez les patients atteints d’une maladie grave et réfractaire aux dérivés salicylés. Ces patients peuvent être exposés aux risques du traitement par infliximab sans prévenir (ou seulement retarder) une colectomie ultérieure. Jusqu’à ce que des données à long terme soient disponibles, ces anti-corps monoclonaux dirigés contre le TNFa sont envisagés dans le traitement de la RCH active, modérée à sévère chez les patients adultes qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel et qui hésitent à subir une colectomie.

La décision d’utiliser l’infliximab ou l’adalimumab chez les patients nécessitant un traitement anti-TNF est influencée par l’indication, la disponibilité et la préférence du patient. Des doses d’induction et d’entretien sont administrées selon une fréquence et un schéma posologique précis, modifiables pour les patients présentant une perte de réponse pendant le traitement d’entretien [19].

Outre l’observation clinique, la surveillance de la réponse aux anti-TNF peut inclure une surveillance thérapeutique du médicament (contrôle des taux résiduels de médicament, d’anticorps anti-médicament) et des taux sériques de biomarqueurs (protéine C-réactive, calprotectine fécale). Une coloscopie de suivi est aussi réalisée pour confirmer la cicatrisation des muqueuses et la rémission histologique.

La thérapie anti-TNF a changé la façon de traiter les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) réfractaires aux médicaments conventionnels. Elle conduit à la cicatrisation de la muqueuse, réduit les hospitalisations et les chirurgies et améliore la qualité de vie des patients. Quant aux données de sécurité, dans une étude rétrospective incluant 7 centres algériens et recueillant des données cliniques sur des patients atteints de MICI sous traitement anti-TNF (infliximab ou adalimumab) de novembre 2010 à juillet 2014, 1,86% de ces patients ont présenté une tuberculose active [20]. Cette infection est survenue malgré le dépistage et le traitement prophylactique oral précédent la thérapie, ce qui met en évidence la nécessité d’une évaluation périodique et d’un suivi strict de ces patients.

 

Dans l’Asthme Allergique, persistant et sévère

L’asthme est un problème de santé publique en Algérie avec une prévalence de 3,1 % chez les adultes et de 4,1 % chez l’enfant [21]. En plus des recommandations internationales de la GINA (Global INitiative for Asthma), les recommandations locales établies par la Société Algérienne de Pneumophtisiologie sur la prise en charge de l’asthme visent à obtenir le meilleur résultat possible sur le plan des symptômes, de la fonction pulmonaire et du recours au traitement de sauvetage. En effet, un traitement bien conduit diminue les exacerbations asthmatiques et la mortalité suite à une crise d’asthme. Les standards de traitement sont malheureusement loin d’être atteints dans notre pays. De plus, certains patients asthmatiques concernés par l’asthme sévère sont mal contrôlés malgré une démarche rigoureuse, systématique et un traitement maximal. Cette catégorie d’asthmatiques nécessite des techniques de diagnostic phénotypique et des thérapeutiques difficilement accessibles en Algérie. Dans l’étude Maghrébine réalisée par Jniene & al., l’asthme sévère apparaît surestimé : plusieurs lacunes existent concernant d’une part son diagnostic (démarche incomplète, facteurs pouvant être inhérents au médecin, au patient ou aux deux) et d’autre part sa prise en charge [22].

Les voies immunologiques IgE médiées représentent depuis longtemps une cible attrayante pour les agents thérapeutiques de l’asthme et d’autres maladies allergiques, les IgE jouant un rôle central dans la pathogenèse de ces maladies. Le seul traitement anti-IgE disponible dans de nombreux pays aujourd’hui est l’omalizumab (Xolair®). C’est un anticorps monoclonal humanisé IgG1 qui se fixe aux IgE, empêchant ainsi leur liaison aux FCeRI (récepteurs de haute affinité des IgE), ce qui réduit la quantité d’IgE circulantes pouvant déclencher la chaîne de réactions allergiques.

Des essais randomisés sur des patients souffrant d’asthme persistant modéré ou sévère, ont montré que l’omalizumab réduisait considérablement les exacerbations graves [23]. À cela s’ajoute une diminution des besoins en corticostéroïdes inhalés (CSI) et une amélioration des index de qualité de vie chez une partie de ces patients.

Dans les pays où il est disponible, l’omalizumab s’administre en thérapie d’appoint (add-on therapy) lors du traitement de l’étape 5 pour les patients souffrant d’asthme persistant sévère (recommandation GINA 2018). Son indication n’est posée que chez les patients présentant des caractéristiques précises : âge ≥ 6 ans, symptômes d’asthme mal contrôlés par les CSI malgré de fortes doses, l’étiologie allergique prouvée par des tests cutanés ou sériques (CAP/RAST) pour des aéro-allergènes perannuels et un taux d’IgE total dans le sérum compris entre 30 et 700 UI/ml pour un poids corporel situé entre 30 et 150 kg. L’omalizumab est limité dans sa capacité à fixer les IgE libres et perd son efficacité en cas de concentrations d’IgE sériques trop élevées [24].

D’autres biomarqueurs ou caractéristiques cliniques permettant d’identifier de manière fiable les patients susceptibles de réagir au traitement n’ont pas été déterminés de manière définitive, mais une numération des éosinophiles sanguins avant le traitement pourrait s’avérer utile [25]. Concernant les facteurs prédictifs de réponse au traitement, la magnitude du taux d’IgE totales n’est pas un facteur utile. En effet, ces taux sériques ne font pas la distinction entre l’IgE libre et l’IgE complexée au médicament, et le taux total d’IgE augmente généralement de 3 à 6 fois au cours du traitement [26].

L’omalizumab est généralement bien toléré. Un faible taux d’anaphylaxie de 0,1%, soit une réaction sur 1000 injections, a été reporté [27]. Ces réactions se produisent habituellement dans les 2 heures qui suivent l’administration sous-cutanée. L’anaphylaxie peut survenir pour n’importe quelle dose et même si le patient n’en a pas eu lors de la première injection. Il convient donc de garder les patients en surveillance jusqu’à 2 heures après les premières injections.

Enfin, un suivi rigoureux permettra d’évaluer avec précision si le patient est un répondeur après quelques mois du traitement initial. La durée optimale du traitement chez les patients asthmatiques présentant un bénéfice clinique n’a pas été déterminée. L’enjeu est important autant pour le patient que pour des considérations de coût de la santé. La question du prix du médicament est un facteur limitant indéniable et le traitement par omalizumab n’aurait un rapport coût/ bénéfice acceptable que pour les asthmatiques sévères qui sont hospitalisés plusieurs fois par an.

 

Remerciements :

Nous souhaitons remercier Professeur S. Mostefai -Service de Rhumatologie au CHU de Benimessous, docteur Azzoug -Gastroentérologue au CHU de Benimessous, ainsi que Docteur A. Rahmani -Résident en Immunologie à l’Institut Pasteur d’Alger ; qui ont eu l’amabilité de répondre à nos questions et de nous fournir les explications escomptées.

 

Références :