Troubles bipolaires
Amine LABOUDI
Tantôt joyeux, tantôt triste, telle est la nature de chacun, une redondance perpétuelle d’oscillation entre les deux extrémités de l’humeur humaine. Néanmoins, dans certains cas, cette humeur peut déborder les seuils délimitant l’intervalle d’un état thymique normal, et pousser au large cette alternance entre joie et tristesse vers une succession de manie et de dépression. Cette anomalie, entrant dans l’ordre des pathologies psychiatriques les plus répandues au monde, et dont la survenance a été réclamée dans les pathobiographies spécifiques de Napoléon Bonaparte, Winston Churchill, Nietzche et la liste va encore plus long d’autres personnages ayant marqué l’histoire, est désignée par la nomination de troubles bipolaires, qu’on appelait anciennement les troubles maniaco-dépressifs. Jusqu’à nos jours, l’aspect neurobiologique des troubles bipolaires, cause principale de handicap psychique, reste mal connu. Même si les spécialistes enfoncent les clous de recherche et des études profondément, nous n’en demeurons qu’avec peu de savoir. C’est le cas commun avec la plupart des maladies mentales, d’où la raison pour laquelle la psychiatrie moderne sort petit à petit de son cocon classiquement clinique descriptif, et s’intéresse de plus en plus aux nouveaux horizons que pourrait ouvrir la compréhension des mécanismes biologiques et génétiques entraînant l’apparition des troubles bipolaires, notamment sur le volet thérapeutique.
Introduction
Les fluctuations de l’humeur font partie du vécu quotidien, surtout face à des événements stressants. Cependant, lorsque ces variations deviennent persistantes, lorsqu’elles prennent de l’ampleur sur l’axe d’intensité, et qu’elles mènent à l’installation de détériorations remarquables, on soupçonne l’existence potentielle d’une affection affective sous-jacente particulière, qu’on appelle «les troubles bipolaires»1, 2.
Les troubles bipolaires, diagnostiqués chez 1 à 2% de la population générale, sont conjointement caractérisés par les fluctuations d’humeur, dites thymiques, qui définissent la maladie, et une constellation d’autres symptômes incluant l’impulsivité, les déficits cognitifs spécifiques, et les changements neurovégétatifs1, 2, 3, 4. Les désordres thymiques consistent en des épisodes de manie ou d’hypomanie s’intercalant entre des épisodes dépressifs ou alternant avec eux5.
Jusqu’à présent, aucun biomarqueur n’a fait preuve d’utilité dans le diagnostic des troubles bipolaires, on utilise plutôt des classifications internationales à critères cliniques bien définis, les plus utilisées actuellement sont the 10th revision of the International Classification of Diseases (ICD-10) et the 5th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5)5, 6. Ces classifications ont été conçues dans le but de définir le cadre clinique des épisodes maniaques et dépressifs, ce qui permet de reconnaître un sujet normal d’un sujet ayant un trouble thymique qu’il soit uniquement unipolaire ou bipolaire5.
Les troubles bipolaires sont habituellement classés en types I et II. Le trait de différence bordant entre les deux consiste en le fait que les troubles bipolaires de type I comprennent des épisodes maniaques se succédant avec des épisodes dépressifs majeurs, ces derniers pouvant être absents, alors qu’on trouve l’association obligatoire d’au moins un épisode dépressif majeur et d’un épisode d’hypomanie dans les troubles maniaque de type II7. Même si les troubles maniaques de type I ont l’air d’avoir un pronostic plus sévère que ceux de type II, ces derniers s’impliquent plus significativement en terme de fréquence épisodique et de comorbidités psychiatriques engendrées. Le risque suicidaire étant important, la qualité de vie des sujets concernés et de leur entourage s’en trouve altérée5, 6.
L’aspect clinique des troubles bipolaires
Le diagnostic correct des troubles bipolaires se base sur un interrogatoire minutieux mené avec le patient et son entourage. Cela permet de discerner son évolution au cours des longues années durant lesquelles il s’installe en mode incognito. Effectivement, seulement 20% des patients ayant des troubles bipolaires, et ayant présenté un épisode dépressif, bénéficient d’un diagnostic posé précocement durant la première année de mise sous traitement. Généralement, le délai moyen entre le début de la maladie et la confirmation du diagnostic varie de 5 à 10 ans, puisque la difficulté ne se pose pas seulement avec les deux diagnostics différentiels les plus communs, qui sont les troubles dépressifs majeurs, et la schizophrénie, mais aussi avec une large variété d’autres pathologies, qui peuvent se surajouter comme comorbidités psychiatriques aux troubles bipolaires, comme les troubles anxieux et les troubles de personnalité1, 8.
| Critères DSM V de l’épisode maniaque | Critères DSM V de l’épisode dépressif |
| A. Une période nettement délimitée d’au moins 1 semaine d’humeur anormalement élevée, expansive ou irritable. B. Au cours de cette période de perturbation de l’humeur et d’énergie ou d’activité accrue, 3 (ou plus) des symptômes suivants (4 si l’humeur est seulement irritable) : Estime de soi exagérée, idée de grandeur. Besoin réduit de sommeil. Plus grande loquacité que d’habitude, désir de parler constamment. Fuite des idées ou expérience subjective que les pensées s’emballent. Distractibilité rapportée ou observée. Augmentation de l’activité orientée vers un but ou agitation psychomotrice (activité sans but). Engagement excessif dans des activités à potentiel élevé de conséquences dommageables. C. La perturbation de l’humeur est suffisamment sévère pour entraîner une altération marquée du fonctionnement social ou professionnel ou pour nécessiter une hospitalisation. D. L’épisode n’est pas dû aux effets physiologiques directs d’une substance ou d’une affection médicale générale. | A. Au moins 5 des symptômes suivants ont été présents durant la même période de deux semaines : 1. Humeur dépressive présente la plus grande partie de la journée (Remarque : Chez les enfants et les adolescents, peut-être une humeur irritable.) 2. Diminution marquée de l’intérêt ou du plaisir. 3. Perte de poids significative ou gain de poids (Remarque : Chez les enfants, prendre en compte l’absence de l’augmentation de poids attendue.) 4. Insomnie ou hypersomnie presque tous les jours. 5. Agitation ou ralentissement psychomoteur presque tous les jours. 6. Fatigue ou perte d’énergie presque tous les jours. 7. Sentiment de dévalorisation ou de culpabilité excessive ou inappropriée. 8. Diminution de l’aptitude à penser ou à se concentrer ou indécision presque tous les jours. 9. Pensées de mort récurrentes, idées suicidaires récurrentes. B. Les symptômes entraînent une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement. C. L’épisode n’est pas imputable aux effets physiologiques d’une substance ou d’une autre affection médicale. D. L’apparition de l’épisode dépressif majeur n’est pas mieux expliquée autrement. |
Les troubles bipolaires, profondément dans la neurobiologie !
En dépit de la prévalence significative de ces troubles, la neurophysiopathologie expliquant les symptômes bipolaires n’est toujours pas suffisamment comprise2. Les connaissances par rapport à cette pathologie progressent à pas doux. Une nouvelle ère de psychiatrie moderne émergeant de son noyau classiquement clinique et anamnestique, et se fondant sur des acquisitions émanant de la génétique et de la neuroscience, s’annonce prometteuse. Cependant, l’optimisme doit être tempéré à un certain degré en regard des complexités qui existent par rapport à ce propos, même si plusieurs perspectives diagnostiques et thérapeutiques des troubles bipolaires ont été déjà découvertes grâce à cela1,5, 6.
La génétique, impliquée dans la pathogénie d’un nombre incontestable de maladies touchant les différents systèmes du corps humain, ne fait pas exception avec les pathologies psychiques. Un sujet, dont l’un des parents est bipolaire, présente un risque élevé de le devenir à son tour5, 10. Certes, il n’y a pas de preuve concrète confirmant l’existence d’une hérédité mendélienne, ou même de gènes ayant un effet majeur sur la survenue de ces troubles. Néanmoins, comme la plupart des maladies psychiatriques, plusieurs loci de susceptibilité génétique, ayant pour chacun un effet mineur mais cumulable, font l’objet d’études approfondies. Ces dernières s’intéressent particulièrement aux associations de ces loci, et à la somme de leurs effets sur la survenue des symptômes. Ces études sont, de nos jours, connues sous le nom de GWAS (Genome-Wide Association Studies). Plusieurs loci restent à découvrir puisque le nombre des échantillons de combinaison génétique impliqués reste significativement restreint5, 11, 12.
Selon les GWAS, six voies associées aux troubles bipolaires sont en cours d’investigation, toutes ayant en commun l’implication de la signalisation calcique, ce qui suggère l’hypothèse que cette maladie soit possiblement une canalopathie, dans laquelle le calcium serait le premier ion inculpé13, 14.
La dysrégulation calcique a été longtemps impliquée dans la survenue des troubles bipolaires, vu que les sujets atteints ont tendance à présenter une signalisation calcique intracellulaire augmentée, notamment en effectuant une stimulation provoquée5,13, 14.Ces changements sont atténués par le lithium, qui fait partie du panel thérapeutique des troubles bipolaires5. Ces résultats ont mené à réaliser des essais cliniques portant sur l’utilisation des antagonistes des canaux calciques voltage-dependants de type L, L-Type VGCC (Voltage-Gated Calcium Channels). Ces antagonistes, étant déjà variablement indiqués lors de l’angor cardiaque et de l’hypertension, pourraient potentiellement être utilisés pour traiter les troubles bipolaires, cela est toujours en cours d’évaluation5, 15. Les antiépileptiques, agissant sur des sous-unités spécifiques des VGCC, ont été également mis à l’épreuve, et ont démontré une efficacité remarquable5.
Les études génomiques suggèrent fortement l’implication causale, partielle à minima, du signalement calcique dans les troubles bipolaires. Des explications plus précises sont toujours en cours de recherche puisqu’elles permettront de fournir plus d’options médicamenteuses qui faciliteront la gestion de ces troubles de manière plus efficace et tolérable. Cependant, la découverte de nouveaux variants génétiques n’est qu’un premier pas, et risque d’apporter plus de questions que de réponses16, 17.
La génomique apporte un certain point de départ dans cette quête étant donné qu’elle identifie les molécules mêlées dans la physiopathologie calcique des troubles bipolaires. Les études se focalisent sur la famille des gènes CACNx, qui encodent les VGCC de type L et leurs sous-unités associées, le CACNA1C étant celui dont l’implication dans ce processus pathologique reste la plus évidente5.
Le CACNA1C est non seulement inculpé dans l’apparition des troubles bipolaires, mais il est également associé à d’autres pathologies psychiatriques, telles que la schizophrénie et les syndromes dépressifs majeurs. Cela revient au fait que ce gène code pour les sous-unités α1C des chaînes VGCC-L. Ces dernières, essentiellement localisées au niveau des épines dendritiques post-synaptiques, sont impliquées dans le passage de l’influx calcique post-synaptique ainsi que dans le développement et la régénération dendritique20, 21. Avec pour effet d’avoir un rôle important dans le fonctionnement cognitif général, notamment dans la performance de mémoire, et dans les voies d’activation cérébrales qui y sont associées18, 19.
La première GWAS qui a suggéré la susceptibilité génétique du CACNA1C dans les troubles bipolaires était réalisée en 2008. Et depuis, plusieurs autres études, s’intéressant à la même thématique, ont été effectuées. De divers polymorphismes d’un seul nucléotide (PSN), basiquement des mutations, intéressant l’intron 3 du CACNA1C ont été identifiées20. Cela pose donc la question, comment se peut-il que des mutations survenant sur un intron donné, qui consiste en la partie non-codante de tout gène existant, altèrent l’expression génique du CACNA1C ?
Étant donné que les PSN à haut risque dans le CACNA1C ne concernent pas les exons qui constituent ce même gène, les mutations, pouvant potentiellement survenir, ne peuvent, en aucun cas, mener à des changements au niveau de la séquence de codage protéique de ce gène. Cela fait que l’hypothèse centrale, qui est en cours de recherches approfondies, insinue que l’intron 3 assure des fonctions de régulation importantes20.
Les résultats d’une recherche récente proposent que les PSN à haut risque de l’intron 3 mènent un effet dysrégulateur sur la structure tridimensionnelle du génome, ce qui provoque, dans ce cas, une influence nocive sur l’expression du CACNA1C via la survenue d’interactions avec les sites d’initiation de transcription22. Ces mêmes recherches accusent principalement la méthylation en regard de son rôle élémentaire dans la régulation de l’expression génique. Étant donné que les taux de méthylation varient proportionnellement avec la présence et la survenue de variations génétiques à proximité, qui sont les PSN dans notre cas, fait que l’hypothèse, tournant autour du fait que la méthylation soit le mécanisme fonctionnel clé qui permet aux variations séquentielles non-codantes d’élargir le spectre de variabilité phénotypique, se trouve plus fondée et renforcée20.
Même chez les sujets sains, la présence d’un allèle à risque, portant des loci avec des PSN suspects, est associé à une augmentation de l’activité hippocampique au cours du traitement émotionnel des situations de stress, et à une élévation hautement considérable des scores pronostiques psychopathologiques concernant le risque de développer des troubles dépressifs, des troubles anxieux, ou même des idéations paranoïdes23, 24.
Enfin, il est clair que les troubles bipolaires, voire la schizophrénie en parallèle, résultent, et avec vigueur, d’un ensemble étroitement précis de PSN positionnés sur le large intron 3 constituant le fameux gène CACNA1C20, 23, 24. D’autres gènes sont également accusés, dont on cite le gène ANK3, responsable de la synthèse de l’ankyrine G, qui couple les canaux sodiques voltage-dépendants au cytosquelette, tout en ayant aussi un rôle dans le fonctionnement dendritique, cela dit déjà long sur la raison pour laquelle on pointe du doigt ce gène aussi. La liste des gènes qui font sujet de recherches par les GWAS reste encore plus longue à étayer, et ceux-ci sont loin d‘être tous énumérés5, 24.
Conclusion
Les troubles bipolaires constituent une maladie mentale qui compromet significativement la qualité de vie du sujet atteint, pouvant aller vers l’installation d’un handicap qui altère ses relations et ses interactions avec la société. Il est vrai que la compréhension de cette maladie, qui demeure toujours un syndrome cliniquement descriptif, reste limitée d’une manière frustrante. Néanmoins, l’apport scientifique que fournissent les recherches sur la biologie, la génétique et l’imagerie neurologique permettrait d’élargir cette compréhension, afin qu’on puisse la traduire en des approches pratiques plus utiles dans la prise en charge des sujets bipolaires.
Références
1. Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1561–72.
2. Adler CM, DelBello MP, Strakowski SM. Brain network dysfunction in bipolar disorder. CNS Spectr. 2006 Apr;11(4):312–20; quiz 323–4.
3. Narrow WE, Rae DS, Robins LN, Regier DA. Revised prevalence estimates of mental disorders in the United States: using a clinical significance criterion to reconcile 2 surveys’ estimates. Arch Gen Psychiatry. 2002 Feb;59(2):115–23.
4. Angst J. The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect Disord. 1998 Sep;50(2–3):143–51.
5. Harrison PJ, Geddes JR, Tunbridge EM. The Emerging Neurobiology of Bipolar Disorder. Trends Neurosci. 2018 Jan;41(1):18–30.
6. Harrison PJ, Cipriani A, Harmer CJ, Nobre AC, Saunders K, Goodwin GM, et al. Innovative approaches to bipolar disorder and its treatment. Ann N Y Acad Sci. 2016 Feb;1366(1):76–89.
7. Guelfi J-D, Rouillon F. Manuel de psychiatrie. 3e éd. Issy-les-Moulineaux: Elsevier-Masson; 2017.
8. Goldberg JF, Harrow M, Whiteside JE. Risk for bipolar illness in patients initially hospitalized for unipolar depression. Am J Psychiatry. 2001 Aug;158(8):1265–70.
9. Craddock N, Sklar P. Genetics of bipolar disorder. Lancet. 2013 May 11;381(9878):1654–62.
10. Goes FS, Pirooznia M, Parla JS, Kramer M, Ghiban E, Mavruk S, et al. Exome Sequencing of Familial Bipolar Disorder. JAMA Psychiatry. 2016 Jun 1;73(6):590–7.
11. Kataoka M, Matoba N, Sawada T, Kazuno A-A, Ishiwata M, Fujii K, et al. Exome sequencing for bipolar disorder points to roles of de novo loss-of-function and protein-altering mutations. Mol Psychiatry. 2016 Jul;21(7):885–93.
12. Berridge MJ. Calcium signalling and psychiatric disease: bipolar disorder and schizophrenia. Cell Tissue Res. 2014 Aug;357(2):477–92.
13. Gargus JJ. Ion channel functional candidate genes in multigenic neuropsychiatric disease. Biol Psychiatry. 2006 Jul 15;60(2):177–85.
14. Cipriani A, Saunders K, Attenburrow M-J, Stefaniak J, Panchal P, Stockton S, et al. A systematic review of calcium channel antagonists in bipolar disorder and some considerations for their future development. Mol Psychiatry. 2016 Oct;21(10):1324–32.
15. Heyes S, Pratt WS, Rees E, Dahimene S, Ferron L, Owen MJ, et al. Genetic disruption of voltage-gated calcium channels in psychiatric and neurological disorders. Prog Neurobiol. 2015 Nov;134:36–54.
16. Zamponi GW, Striessnig J, Koschak A, Dolphin AC. The Physiology, Pathology, and Pharmacology of Voltage-Gated Calcium Channels and Their Future Therapeutic Potential. Pharmacol Rev. 2015 Oct;67(4):821–70.
17. Heck A, Fastenrath M, Ackermann S, Auschra B, Bickel H, Coynel D, et al. Converging genetic and functional brain imaging evidence links neuronal excitability to working memory, psychiatric disease, and brain activity. Neuron. 2014 Mar 5;81(5):1203–13.
18. Smeland OB, Frei O, Kauppi K, Hill WD, Li W, Wang Y, et al. Identification of Genetic Loci Jointly Influencing Schizophrenia Risk and the Cognitive Traits of Verbal-Numerical Reasoning, Reaction Time, and General Cognitive Function. JAMA Psychiatry. 2017 Oct 1;74(10):1065–75.
19. Starnawska A, Demontis D, Pen A, Hedemand A, Nielsen AL, Staunstrup NH, et al. CACNA1C hypermethylation is associated with bipolar disorder. Transl Psychiatry. 2016 Jun 7;6(6):e831.
20. Bhat S, Dao DT, Terrillion CE, Arad M, Smith RJ, Soldatov NM, et al. CACNA1C (Cav1.2) in the pathophysiology of psychiatric disease. Prog Neurobiol. 2012 Oct;99(1):1–14.
21. Roussos P, Mitchell AC, Voloudakis G, Fullard JF, Pothula VM, Tsang J, et al. A role for noncoding variation in schizophrenia. Cell Rep. 2014 Nov 20;9(4):1417–29.
22. Erk S, Meyer-Lindenberg A, Schnell K, Opitz von Boberfeld C, Esslinger C, Kirsch P, et al. Brain function in carriers of a genome-wide supported bipolar disorder variant. Arch Gen Psychiatry. 2010 Aug;67(8):803–11.
23. Roussos P, Giakoumaki SG, Georgakopoulos A, Robakis NK, Bitsios P. The CACNA1C and ANK3 risk alleles impact on affective personality traits and startle reactivity but not on cognition or gating in healthy males. Bipolar Disord. 2011 May;13(3):250–9.